Forschende haben entdeckt, dass bestimmte Viren ihre Gene gezielt verändern, um bakteriellen Abwehrmechanismen zu entgehen, ein möglicher Ansatz für Therapien, wenn Antibiotika nicht mehr wirken.
Viren, die gezielt Bakterien befallen und abtöten – sogenannte Bakteriophagen oder kurz Phagen – infizieren ausschließlich Bakterien und verschonen menschliche Zellen. Sobald sie sich an eine Bakterienzelle anheften, schleusen sie ihr Erbmaterial ein, übernehmen die Kontrolle über den Zellapparat und zwingen die Zelle, neue Phagen zu produzieren, bis das Bakterium platzt.
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Das Problem: Bakterien können Abwehrmechanismen gegen Phagen entwickeln, so wie sie auch Resistenzen gegen Antibiotika entwickeln.
Die neue Studie legt nahe, dass Phagen ihrerseits eine evolutionäre Gegenstrategie besitzen.
Einige Viren im menschlichen Darm können bei ihrer Nachkommenschaft sehr schnell genetische Varianten erzeugen. So steigt die Chance, dass zumindest ein Teil überlebt, wenn Bakterien zum Gegenangriff übergehen, berichtet die am Donnerstag in „Nature Microbiology“ veröffentlichte Studie (Quelle auf Englisch).
Dieser Befund könnte neue Wege im Ringen um Alternativen zu Antibiotika eröffnen, denn Infektionen mit resistenten Keimen lassen sich immer schwerer behandeln.
Forschende der Michigan State University haben bislang unterschätzte Abschnitte in den Genomen von Bakteriophagen identifiziert. Diese Bereiche wirken als genetische „Hotspots“ und ermöglichen es den Viren, beim Vermehren immer wieder entscheidende Gene zu verändern.
Das deutet darauf hin, dass diese Regionen den Phagen helfen, sich evolutionär gegen die Abwehrstrategien der Bakterien abzusichern. Sie erzeugen nicht nur eine Population genetisch identischer Viren, sondern eine vielfältige Nachkommenschaft mit unterschiedlichen Eigenschaften – mit der Folge, dass einige weiterhin ihre bakteriellen Wirte infizieren und töten können.
„Das verändert unser Verständnis davon, wie Phagen sich entwickeln“, sagte (Quelle auf Englisch) Mitautor Chris Waters, Mitglied des Programms für Ökologie, Evolution und Verhalten an der Michigan State University. „Statt ihre Wirte einfach zu kapern, um massenhaft exakte Kopien von sich selbst zu produzieren, nutzen sie diese Mutations-Hotspots, um einen ganzen Zoo zu erschaffen“, sagte er und fügte hinzu, Phagen würden „im Grunde auf mehrere Optionen setzen“.
Genetischer Fluchtweg
Die Forschenden nahmen den Bakteriophagen T2 unter die Lupe, der E.-coli-Bakterien infiziert. Zuvor hatten sie ein bakterielles Abwehrsystem analysiert, das eindringende Phagen-DNA erkennen und zerstören kann.
Das Team schleuste dieses Abwehrsystem im Labor in E.-coli-Bakterien ein und setzte die Bakterien anschließend Phagen aus.
Der Schutz hielt nicht lange an.
Nach wenigen Stunden begannen die Phagen, die bakteriellen Abwehrmechanismen zu überwinden.
„Nach wenigen Stunden setzten sich die Phagen immer durch“, sagte Waters. „Wir konnten uns nicht erklären, warum“, ergänzte er.
Als die Forschenden die resistenten Viren sequenzierten, entdeckten sie wiederkehrende Mutationen in einem Gen namens agt, vor allem in einem Abschnitt mit vielen Wiederholungen in der DNA. „Als ich die Daten sah, dachte ich: Oh mein Gott“, sagte Waters.
Diese Sequenz entpuppte sich als sogenannter Contingency-Locus – ein besonders veränderlicher Abschnitt, in dem die DNA-Kopiermaschine beim Verdoppeln der Wiederholungssequenzen leicht verrutscht.
Das Ergebnis ist eine reversible Leseraster-Mutation: Die Zelle liest die Bauanleitung des Gens anders.
Manche Phagen erhalten dadurch eine zusätzliche Wiederholung, anderen geht eine verloren. So entsteht eine Viruspopulation mit unterschiedlichen Varianten, die womöglich verschieden gut in der Lage sind, den bakteriellen Abwehrmechanismen zu entkommen.
Die Forschenden stellten fest, dass diese repetitiven Bereiche Tausende Male schneller Mutationen ansammelten als der Rest des Phagen-Genoms.
Der Mechanismus beschränkt sich nicht auf ein einzelnes Virus.
Mit experimenteller Evolution und Genomsequenzierung fanden die Forschenden ähnliche Contingency-Loci im E.-coli-Phagen T4. Außerdem zeigten sie, dass einfache Sequenzwiederholungen weit verbreitet sind – quer durch unterschiedliche E.-coli-Phagen –, wenn auch in unterschiedlicher Häufigkeit je nach Genfunktion.
Hilfe im Kampf gegen multiresistente Keime?
Die Studie erscheint in einer Phase, in der Wissenschaft und Politik händeringend nach Alternativen zu Antibiotika suchen.
Die Phagentherapie ist nicht neu. Bereits in den 1920er-Jahren setzten Ärztinnen und Ärzte Phagen ein, um bakterielle Infektionen zu behandeln. Das Interesse ließ jedoch nach, als Antibiotika wie Penicillin breit verfügbar wurden.
Mit dem starken Anstieg antimikrobieller Resistenzen wächst das Interesse nun wieder.
Ein Grund für die Faszination liegt in ihrer Spezifität. Viele Antibiotika töten neben den Krankheitserregern auch nützliche Bakterien ab. Einzelne Phagen dagegen können hochspezifisch auf bestimmte Bakterienarten oder -stämme zugeschnitten sein.
Diese Spezifität ist zugleich eine Schwäche: Bakterien können Resistenzen gegen einen Phagen entwickeln und eine Therapie damit wirkungslos machen.
Die Ergebnisse aus Michigan legen nahe, dass Forschende die evolutionären Strategien der Viren künftig gezielt nutzen könnten, um Phagentherapien robuster zu machen.
„Wenn wir solche evolutionären Tricks nutzbar machen, könnten wir wirksamere Phagentherapien entwickeln, um der Antibiotikaresistenzkrise zu begegnen“, sagte Waters.
„Wir werden Resistenzen nie vollständig verhindern können“, fügte er hinzu. „Aber wenn wir besser verstehen, wie Bakterien sich vor Phageninfektionen schützen und wie Phagen darauf reagieren, können wir sie vielleicht begrenzen.“