Die nächste Generation von mRNA-Arzneien – etwa Impfstoffe gegen Infektionen, Krebs und Autoimmunleiden – könnte an einem kleinen Chemietrick hängen.
Forschende von Johns Hopkins Medicine berichten, sie hätten einen möglichen Weg gefunden, mit dem mRNA-Therapien in Zellen mehr Protein erzeugen. Dieser Ansatz könnte langfristig Impfstoffe und Behandlungen gegen Krebs, Infektionskrankheiten und Autoimmunerkrankungen beeinflussen.
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Die in Nature (Quelle auf Englisch) veröffentlichte Studie konzentriert sich auf eine natürlich vorkommende RNA-Modifikation namens N4-Acetylcytidin, kurz ac4C. Bisher stützt sich die führende mRNA-Plattform auf eine andere Modifikation, N1-Methylpseudouridin (m1Ψ) – die Technologie hinter den COVID-19-mRNA-Impfstoffen, die nun auch für andere medizinische Anwendungen erprobt wird.
Das Team prüfte beide Ansätze an kultivierten menschlichen dendritischen Zellen und an Leberzellen von Mäusen.
„Unsere Ergebnisse zeigen, dass ac4C Zellen dazu bringt, mehr therapeutische Proteine zur Bekämpfung von Krankheiten zu produzieren als die branchenübliche mRNA-Plattform“, sagte Bin Wu, außerordentlicher Professor für Biophysik und biophysikalische Chemie an der Johns Hopkins University School of Medicine. „Das könnte am Ende zu wirksameren Arzneimitteln führen, die mit geringeren Dosen auskommen.“
Es sind mehr als 170 RNA-Modifikationen bekannt, doch nur ein kleiner Teil davon ist bisher für therapeutische mRNA-Anwendungen untersucht, erklärt Wu. ac4C könnte die mRNA-Translation verstärken und so den Aufbau von Proteinen beschleunigen.
In Zellen wandern Ribosomen entlang der mRNA-Stränge, lesen die genetischen Anweisungen und setzen Proteine zusammen. Das Team aus Johns Hopkins stellte fest, dass Ribosomen auf ac4C-modifizierter mRNA fast doppelt so schnell unterwegs waren wie auf m1Ψ-modifizierter mRNA.
Der Unterschied gleiche womöglich einem Verkehrsproblem, so die Forschenden. „Unsere Bildgebung zeigte, dass Ribosomen auf der ac4C-modifizierten mRNA fast doppelt so schnell vorankommen und so den ribosomalen Stau verhindern, den wir bei der branchenüblichen mRNA-Plattform sehen könnten“, sagt Wu.
Wenn sich der Befund in weiteren Studien bestätigt, könnte das weitreichende Folgen für die mRNA-Industrie haben. Ein großer Vorteil der mRNA-Technologie besteht darin, dass sie Zellen zeitlich begrenzt anweist, ein bestimmtes Protein herzustellen. Entscheidend ist jedoch, wie viel Protein am Ende tatsächlich entsteht.
Gelingt es Forschenden, Zellen mit derselben Menge mRNA mehr Protein produzieren zu lassen, könnten künftige Therapien ihre Wirkung womöglich mit geringeren Dosen erreichen. Das wäre relevant für die wachsende Palette an mRNA-Anwendungen – von Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten bis zu experimentellen Ansätzen, die das Immunsystem gegen Krebs aktivieren oder fehlgeleitete Immunreaktionen bei Autoimmunerkrankungen verändern sollen.
Vorerst bleibt ac4C jedoch ein experimenteller Ansatz.
Bestätigt sich aber, dass der molekulare „Verkehrsstau“, den die Forschenden beschrieben haben, eine echte Schwäche heutiger mRNA-Plattformen darstellt – und er sich mit ac4C in lebenden Organismen sicher umgehen lässt –, könnte die Entdeckung zu einem wichtigen Baustein im Rennen um die nächste Generation von mRNA-Medikamenten werden.