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AstraZeneca: Auf der Spur der seltenen schlimmen Nebenwirkungen des Impfstoffs

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Von Kirsten Ripper  mit Ärtzeblatt, BLOOD
Vorbereitung für Impfungen mit AstraZeneca (in Mexiko)
Vorbereitung für Impfungen mit AstraZeneca (in Mexiko)   -   Copyright  PEDRO PARDO/AFP

Den molekularen Mechanismus hinter den seltenen Blutgerinnseln im Zusammenhang mit Adenovirus-Impfstoffen wie AstraZeneca glaubt ein Forscherteam aus Großbritannien und den USA jetzt erklären zu können. Als Ursache für diese schlimme Nebenwirkung gelten die Vektoren - also die Erkältungsviren, über die der Impfstoff bei Vektorimpfstoffen wie AstraZeneca und Johnson & Johnson sowie dem russischen Sputnik V in die Zellen transportiert wird.

Forschende der Universität Cardiff und der Arizona State University haben mit dem Pharmakonzern AstraZeneca zusammengearbeitet, um die impfstoffinduzierte immunthrombotische Thrombozytopenie (auf Englisch abgekürzt: VITT) zu untersuchen. Dabei handelt es sich um einen lebensbedrohlichen Zustand, der bei einer sehr kleinen Zahl von Menschen nach der Verabreichung der Impfstoffe von AstraZeneca oder Johnson & Johnson auftritt.

Im Frühjahr 2021 war der Impfstoff von AstraZeneca wegen der seltenen Sinusvenenthrombosen oder Hirnvenenthrombosen in mehreren Ländern zunächst ausgesetzt und dann gar nicht mehr verimpft worden. In der Schweiz ist das Vakzin von AstraZeneca gar nicht erst zugelassen worden.

Der erste Fall war der Tod einer Krankenschwester im österreichischen Zwettl, die 10 Tage nach der Impfung mit AstraZeneca im März 2021 verstorben war. Wie DER STANDARD berichtete, stellte die Hämatologin Sabine Eichinger-Hasenauer von der Med-Uni Wien damals "eine sehr seltene und sehr ungewöhnliche Blutgerinnungsstörung" fest.

Wer in Deutschland komplett mit AstraZeneca geimpft wurde - und zwei Dosen des Vakzins des britisch-schwedischen Herstellers bekommen hat - sollte laut Ständiger Impfkommission (Stiko) als Auffrischungsimpfung einen mRNA-Impfstoff von BioNTech oder Moderna bekommen.

Das internationale Team um Professor Alan Parker von der Uni Cardiff hat den Impfstoff von AstraZeneca sehr genau analysiert. Die Hypothese war, dass die äußerst seltene Nebenwirkung mit dem viralen Vektor zusammenhängen könnte.

Und die Ergebnisse der neuen Studie deuten darauf hin, dass der virale Vektor und die Art und Weise, wie er sich nach der Injektion an den Thrombozytenfaktor 4 (PF4) bindet, die schlimmen Nebenwirkungen auslösen könnten.

In sehr seltenen Fällen, so vermuten die Wissenschaftler, kann der virale Vektor in den Blutkreislauf gelangen und sich an PF4 anbinden, wo das Immunsystem diesen Komplex dann als fremd ansieht.

Laut Studie führt die fehlgeleitete Immunität zur Freisetzung von Antikörpern gegen PF4, die sich an Blutplättchen binden und diese aktivieren, so dass sie sich zusammenballen und bei einer sehr kleinen Anzahl von Menschen nach der Verabreichung des Impfstoffs Blutgerinnsel auslösen.

Professor Alan Parker, Experte für den Einsatz von Adenoviren an der medizinischen Fakultät der Universität Cardiff, sagte: "VITT tritt nur in extrem seltenen Fällen auf, da eine Kette komplexer Ereignisse ablaufen muss, um diese äußerst seltene Nebenwirkung auszulösen. (...) Obwohl sie sehr selten sind, ist es von entscheidender Bedeutung, dass wir die Vektor-Wirt-Interaktionen des Impfstoffs auf mechanistischer Ebene vollständig untersuchen, um zu verstehen, wie der Impfstoff Immunität erzeugt - und wie er zu seltenen unerwünschten Ereignissen wie VITT führen kann. Die Klärung des Mechanismus könnte dazu beitragen, diese Erkrankung zu verhindern und zu behandeln." Obwohl sie sehr selten auftritt, ist es von entscheidender Bedeutung, dass wir die Vektor-Wirt-Interaktionen des Impfstoffs auf mechanistischer Ebene vollständig untersuchen, um zu verstehen, wie der Impfstoff Immunität erzeugt und wie er zu seltenen unerwünschten Ereignissen wie VITT führen kann.

Parker sagte weiter: "Wir hoffen, dass unsere Ergebnisse dazu beitragen können, die seltenen Nebenwirkungen dieser neuen Impfstoffe besser zu verstehen - und möglicherweise neue und verbesserte Impfstoffe zu entwickeln, um dieser globalen Pandemie Einhalt zu gebieten.

Schlimme Kopfschmerzen als Warnzeichen

In einer Studie, die Ende November im New England Journal of Medicine erschienen ist, berichtet der Sinusvenenexperte Andreas Greinacher aus Greifswald von Patientinnen und Patienten, die nach einer Impfung mit AstraZeneca unter schlimmen Kopfschmerzen litten. Bei ihnen gab es den Verdacht auf eine Vakzin-induzierten thrombotischen Thrombopenie (VITT), aber es lag keine Hirn- oder Sinusvenenthrombosen vor.

Professor Greinacher ist DER Experte für die durch AstraZeneca ausgelösten Thrombosen oder Blutgerinnsel in Deutschland. Der Hämatologe forscht seit Jahren an den Thrombosen, die als Nebenwirkung durch Heparin ausgelöst werden. Heparin ist ein Medikament, das eigentlich die Blutgerinnung hemmen soll und deshalb gegen Thrombosen eingesetzt wird.

"Die meisten Betroffenen waren mit starken Kopfschmerzen vorstellig geworden, von denen wir seiner­zeit dachten, dass sie eine Folge- beziehungsweise Begleiterscheinung der zerebralen thrombotischen Ereignisse seien“, erklärt Andreas Greinacher, Leiter der Abteilung Transfusionsmedizin am Institut für Immunologie und Transfusionsmedizin der Universitätsmedizin Greifswald.

"Insgesamt lässt sich konstatieren, dass es offensichtlich ein Prä-VITT-Syndrom gibt, eine VITT ohne thrombotische Manifestationen – bei dem die schweren Kopfschmerzen somit kein Begleitsymptom, son­dern ein Warnsymptom für die spätere Entwicklung eines VITT sein können, was einen Handlungsspiel­raum für frühzeitige therapeutische Interventionen eröffnet“, meint Erstautor Farid Salih von der Klinik für Neurologie der Charité-Universitätsmedizin Berlin im Ärzteblatt.

Experten erklären den Mechanismus der Sinusvenenthrombose nach AstraZeneca-Impfung

"Wir haben in kürzester Zeit entschlüsseln können, warum einige Menschen nach einer COVID-19-Schutzimpfung mit AstraZeneca schwere Thrombosen entwickeln." Das sagt Prof. Dr. Thomas Renné, Direktor des Instituts für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin des Universitätsklinikums Eppendorf (UKE) in Hamburg. "Das war nur durch die enge fachübergreifende Zusammenarbeit zwischen Mediziner:innen und Naturwissenschaftler:innen an den Universitätskliniken möglich. Unsere Ergebnisse können jetzt dafür genutzt werden, den Impfstoff weiter zu verbessern und noch sicherer zu machen.“

Und Prof. Dr. Andreas Greinacher, Leiter der Abteilung Transfusionsmedizin am Institut für Immunologie und Transfusionsmedizin der Universität Greifswald ergänzt: "Durch das Verständnis des Mechanismus können wir intravenöse Immunglobuline einsetzen, die in jedem Krankenhaus verfügbar sind. Diese blockieren die Aktivierung der Blutzellen durch die gefährlichen Antikörper. Dadurch haben wir das Risiko an dieser Komplikation zu sterben um fast 90 Prozent gesenkt."

Zuvor hatte Greinacher den Prozess der zu den schweren Sinusvenenthrombosen führt mit dem Wecken eines schlafenden Drachen verglichen. Jetzt ist das Ergebnis der Studie, die im April als Preprint erschienen war, in der Fachzeitschrift BLOOD veröffentlicht worden.

"Die im Impfstoff gefundenen Eiweiße sorgen für eine kurzfristige Immunreaktion. Sie werden kurz nach der Impfung vom Immunsystem erkannt. Das bewirkt ein Warnsignal, das die Autoimmunreaktion gegen PF4 (Plättchenfaktor 4) anstößt. Auch wenn die Proteine aus dem Impfstoff schon längst abgebaut sind, führen die dann nach einer Woche gebildeten stark reagierenden Autoantikörper bei den wenigen Menschen, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, zu den seltenen Thrombosen. Der Impfstoff ist also der Anstoß, der den Stein ins Rollen bringt." sagte der Experte in der Parmazeutischen Zeitung. Die Autoantikörper richten sich gegen das eigene Immunsystem und lösen laut Greinacher die Blutgerinnsel aus.

Wenn der schlafende Drache wach wird...

Greinacher erklärte als einer der ersten die Nebenwirkung "vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia" (VITT), also durch den Impfstoff ausgelöste Thrombosen mit Blutplättchenmangel. Die sehr seltene schlimme Nebenwirkung des Impfstoffs von AstraZeneca wird auf Deutsch auch TTS – Thrombose mit Thrombozytopenie Syndrom – genannt. Das Ärzteblatt erklärt, dass die Wissenschaft von einer Inzidenz von 2,2 pro 100.000 bei Frauen unter 60 Jahren und 2,0 pro 100.000 bei Männern unter 60 Jahren ausgeht.

Die Gefährdung durch die Nebenwirkung ist also vor allem bei älteren Patientinnen und Patienten extrem gering im Vergleich zu dem Risiko, schwer an Covid-19 zu erkranken.

Professor Greinacher sagte bei einer Pressekonferenz des Science Media Center im April 2021: "Durch diese Impfung wird ein evolutionär ziemlich altes Immunsystem zum Arbeiten angeregt. Ich habe schon manchmal das Vergleichsbild genommen, es ist so, als wenn Sie sich einen Drachen in irgendeiner Höhle vorstellen, den man möglichst tunlichst ruhen lässt. Und durch die Impfung wird dieser geärgert und beginnt dann langsam aufzuwachen und nach einer Woche irgendwo ärgerlich zu werden. Und dann ist es völlig egal, was ihn aufgeweckt hat. Der Impfstoff ist zu dem Zeitpunkt bestimmt nicht mehr im Blut zirkulierend, sondern dann läuft eine Immunreaktion quasi auf Autopilot, die dann diese starken Gerinnungsaktivierungen durchführt. Wir wissen mittlerweile auch, dass Patienten, die diese Immunreaktion zeigen, auch weitere andere starke Antikörper-Reaktionen zeigen, so dass eine insgesamt überschießende Immunreaktion bei diesen Menschen auftritt. Warum das jetzt bei einem von 40.000 oder 50.000 Menschen nach der Impfung auftritt und bei den anderen 49.999 nicht, das ist im Moment noch unklar."

Warum AstraZeneca nicht zum Boostern eingesetzt wird

Dr. Edsel Salvana - ein Mitglied des Expertenteams der Regierung - sagte laut Inquirer.net in Manila, dass bei einer Auffrischungsimpfung mit AstraZenenca ein theoretisches Risiko besteht, dass zuvor gebildete Antikörper es dem Adenovirus in der Auffrischungsimpfung unmöglich machen könnten, sein virales Material in die Zelle zu übertragen.

"Die Frage ist dann die Wirksamkeit, denn wenn die Menschen bis zur dritten Dosis Antikörper gegen den ChAdOx-Träger - den Adenovirus-Träger - bilden, könnten diese signifikant sein und der Adenovirus-Träger kann kein virales Material mehr in die Zelle einschleusen, so dass er eine immunogene Reaktion hervorrufen kann", erklärte Salvana.

Eine mit Astrazeneca vollständig geimpfte Person verfügt bereits über vorgeformte Antikörper, die schwere Covid-19-Infektionen verhindern. Wenn eine Person jedoch die dritte Dosis erhält, so Salvanas Erklärung, können dieselben Antikörper auch verhindern, dass die viralen Inhalte der Auffrischungsimpfungen ihre Wirkung entfalten, und möglicherweise die Wirksamkeit der Impfstoffe verringern.

Salvana schlägt daher vor, dass die Menschen, wenn es andere Optionen gibt, stattdessen andere Vakzine bekommen sollten - und das könnte auch für andere vektorbasierte Impfstoffe wie den Janssen-Impfstoff von Johnson und Johnson und den Sputnik-V-Impfstoff von Gamaleya gelten.

AstraZeneca auch in Großbritannien nicht für Booster-Impfungen genutzt

Über 70-Jährige, Bewohnerinnen und Bewohner sowie Beschäftigte von Pflegeheimen, Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des Gesundheitswesens, zudem klinisch extrem gefährdete Erwachsene bekommen in England schon seit Monaten eine dritte Dosis der Impfung gegen das Coronavirus angeboten.

Allerdings bleibt das Vakzin des britisch-schwedischen Pharmakonzerns AstraZeneca, das an der Uni Oxford entwickelt wurde, außen vor. Die Impfkommission - das "Joint Committee on Vaccination and Immunisation (JCVI)" - spricht von "mix and match". So werden auch den älteren oder besonders gefährdeten Menschen, die zuvor mit AstraZeneca geimpft wurden, nun die mRNA-Impfstoffe von BioNTech-Pfizer oder Moderna angeboten. Professor Wei Shen Lim vom JCVI sagte, die mRNA-Vakzine bieten eine "sehr gute Auffrischung".

Wieviele Hirnvenenthrombosen in Deutschland?

Insgesamt sind in Deutschland bis zum 30. September 2021 rund 107,8 Millionen Menschen gegen Covid-19 geimpft worden. Die meisten Geimpften bekamen das Vakzin BioNTech/Pfizer. Dahinter folgen der zweite mRNA-Impfstoff von Moderna und die Vektorimpfstoffe von AstraZeneca und Johnson & Johnson.

Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) hat in Deutschland 188 Fälle einer Hirnvenenthrombose, die nach Impfung mit Astrazeneca auftraten, verzeichnet. 109 davon bei Frauen und 79 bei Männern.

Nach einer Impfung mit dem Covid-19-Impfstoff von J&J wurden 19 Fälle gemeldet, nach Biontech/Pfizer 33 Fälle und nach Moderna-Impfungen 5 Fälle.

Angesichts der enormen Zahl an Impfungen gehen das PEI und die europäische Arzneimittelagentur EMA davon aus, dass der Nutzen die Gefahr bei weitem überwiegt.

Das Paul-Ehrlich-Institut fordert auch Geimpfte dazu auf, Nebenwirkungen nach einer Impfung gegen Covid-19 zu melden. Dafür können Sie auch die sogenannte SafeVac-App nutzen.